Механизм действия антидепрессантов

Терапия психических болезней




Современная гипотеза действия антидепрессантов предполагает, что их активность направлена на коррекцию дисбаланса функции серотонинергической и норадренергической систем мозга.

Антидепрессанты первого поколения включают в себя ингибиторы МАО и трициклические антидепрессанты (ТЦА). Они не оказывают избирательного влияния на нейротрансмиттерные системы. Ингибиторы необратимо блокируют внутриклеточную МАО-А и МАО-В, участвующие в обмене норадреналина, серотонина, дофамина и других моноаминов. В настоящее время препараты этой группы применяются лишь в исключительных случаях, так как они плохо сочетаются с антидепрессантами других фармакологических групп, ограничивая возможности смены терапевтической тактики (необходим перерыв при смене антидепрессантов). При их назначении требуются ограничения в диете во избежание выраженных побочных эффектов. Механизм действия ТЦА основывается на ингибировании обратного захвата моноаминов (серотонина и норадреналина). При этом происходит блокирование М-холинорецепторов, а-1-адренорецепторов, Н2-рецепторов. Эффективность ТЦА весьма высока даже при тяжелых депрессиях - достигает 70 %. Но эти антидепрессанты также дают клинически значимые побочные эффекты, в частности связанные с холинолитическим действием. Изучение механизмов действия ингибиторов МАО и ТЦА позволяет сделать заключение, что их антидепрессивное влияние обусловлено воздействием на норад-ренергическую и серотонинергическую системы, вовлечение же других видов рецепторов и нейротрансмиттерных систем приводит к развитию нежелательных эффектов.

Антидепрессанты второго поколения обладают значительно большей нейрохимической избирательностью. К этой группе относятся ингибиторы обратного захвата серотонина (флюоксетин, флювоксамин, сертралин, па-роксетин), а-2-адреноблокаторы (миансерин), а также селективные обратимые ингибиторы МАО (моклобемид), избирательно влияющие только на один подтип фермента - МАО-А, который контролирует метаболизм серотонина и норадреналина, не влияя на дофамин. Эффективность этих препаратов сравнима с таковой классических антидепрессантов (особенно при депрессиях легкой и средней степени тяжести). Но они значительно лучше переносятся и вызывают меньше побочных эффектов.

Антидепрессанты новейшего поколения оказывают более избирательное действие на различные компоненты нейрохимических структур мозга. Оно соответствует современным представлениям о том, что главным образом один подтип серотонинергических рецепторов (5-НТ1)1 и один подтип нор-адренергических рецепторов (а-2-адренорецепторы) участвуют в формировании терапевтического ответа. Так, антидепрессанты новейшего поколения избирательно воздействуют на 5-НТ1 и а-2-адренорецепторы.

В последнее время А.Б.Смулевичем (1997) было показано, что выбор антидепрессантов должен зависеть от соотношения двух сфер клинических проявлений депрессии - собственно гипотимии (позитивная аффектив-ность: катастетический, голотимный, кататимный аффект) и отчуждения (негативная аффективность: алекситимия, апатия, ангедония). Выявляются три наиболее типичных варианта соотношения позитивной и негативной аффективности, значимые для прогноза терапевтического ответа на антидепрессанты с различными нейрохимическими механизмами действия. В случаях, когда феномены позитивной-негативной аффективности не взаимодействуют, а формируют изолированные стойкие психопатологические образования (тяжелые ажитированные депрессии, депрессии с тоской, идеями греховности, суицидальными тенденциями либо апатические депрессии с выраженной идеаторной и моторной заторможенностью), которые, как правило, оказываются резистентны к терапии, эффективны препараты с мощным нейрохимическим действием и широким охватом нейротрансмитгерных систем различных типов. Это неизбирательные ингибиторы обратного захвата нейромедиаторов (норадреналина и серотонина) - типичные ТЦА (амитриптилин, имипрамин, кломипрамин). При недостаточности эффекта оправдано проведение комбинированной терапии в виде сочетания ТЦА с небольшими дозами нейролептиков.

Если рассмотреть эту клиническую ситуацию с точки зрения современных представлений о нейрохимических основах биологического действия трициклических антидепрессантов и нейролептиков, можно предположить, что при депрессиях с изолированными явлениями позитивной или негативной аффективности наблюдается выраженный дисбаланс практически всех нейротрансмитгерных систем, участвующих в формировании аффективных нарушений. При сочетании антидепрессантов с нейролептиками предполагается дополнительное воздействие на дофаминергические структуры.

При "перекрывании" психопатологических рядов, образующих клиническое пространство депрессии, происходит формирование сложных аффективных синдромов. Манифестация таких полиморфных психопатологических расстройств (например, анестетической депрессии), предполагает, с одной стороны, значительно большую терапевтическую подвижность, а с другой - появление избирательной чувствительности к препаратам различной химической структуры и механизма действия. В этих случаях оправданно использование селективных антидепрессантов, выбор которых определяется соотношением позитивной и негативной аффективности в структуре депрессии. При преобладании явлений позитивной аффективности (тоска с чувством душевной боли, физикальная тоска с тревогой и соматизирован-ными расстройствами, сниженная самооценка, идеи малоценности, вины) эффективны как антидепрессанты с равным норадренергическим и серото-нинергическим действием (ТЦА, обратимые ингибиторы МАО-А, например моклобемид), так и препараты с акцентом нейрохимического действия на норадренергические структуры (миансерин, мапротилин). При доминировании в клинической картине негативной аффективности, выражающейся признаками девитализации аффекта (сознание утраты жизненного тонуса и спонтанной активности) и явлениями моральной анестезии (сознание падения психической активности, невозможности концентрации внимания, обедненности воображения), наиболее полный терапевтический эффект достигается при использовании препаратов серотонинергической группы (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, в частности флуоксетин).

При депрессиях, развивающихся на субсиндромальном уровне (стертые, ларвированные, маскированные), когда психопатологически проявления ограничены рамками гипотимии и не дифференцированы на позитивную и негативную аффективность, клиническое действие антидепрессантов реализуется по другим закономерностям. Приоритетными при выборе препарата становятся минимальная выраженность поведенческой токсичности и спектр побочных действий препарата. Особое значение в этом случае приобретают индивидуальная чувствительность и исходное отношение больного к анти-депрессанту и психофармакотерапии в целом. В качестве препаратов выбора при субсиндромальных психопатологически недифференцированных депрессиях выступают антидепрессанты различной структуры, сочетающие мягкий тимолептический эффект с хорошей переносимостью (пиразидол и др.).


Похожие статьи:

Механизм действия нейролептиков.
Нейролептики. Современная рабочая гипотеза механизма действия нейролептиков предполагает, что в основном они оказывают влияние на дофами-нергическую систему. Нейролептики являются антагонистами дофаминовых рецепторов, за ... Читать

Механизм действия транквилизаторов
По современным представлениям, транквилизирующий эффект обусловлен стимуляцией ГАМК-рецепторов, которая осуществляется через усиление выброса ГАМ К. Бензодиазепины, транквилизаторы первого поколения, связываются с ГАМК-р ... Читать

Антидепрессанты.
Антидепрессанты. К этому классу лекарственных средств относятся препараты, повышающие патологический гипотимический аффект, а также уменьшающие соматовегетативные нарушения, обусловленные депрессией. В настоящее время вс ... Читать

Серотонинергическая система.
Серотонинергическая система. Нейроны, являющиеся источником путей серотонинергической системы, находятся главным образом в переднем (ростральном) и заднем (каудальном) ядрах шва мозгового ствола. Они образуют группы клет ... Читать

Механизм действия нормотимиков.
Нормотимики. Как уже отмечалось, к классу нормотимиков относятся соли лития и некоторые противосудорожные средства - карбамазепин и соли вальпроевой кислоты (натрия вальпроат). Соли лития. Механизм терапевтического дейст ... Читать